17年磨一“苗”：國產(chǎn)宮頸癌疫苗研發(fā)之路

中國成世界第三個實(shí)現(xiàn)宮頸癌疫苗獨(dú)立供應(yīng)的國家 預(yù)約接種預(yù)計年底覆蓋所有省份

國產(chǎn)宮頸癌疫苗(馨可寧)樣品展示。本報記者付敏攝

17年、上萬次實(shí)驗、9989名符合條件的女性志愿者、1600多名研究人員和醫(yī)務(wù)人員……

2019年12月下旬，國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)首個國產(chǎn)雙價人乳頭瘤病毒疫苗(大腸桿菌)(商品名：馨可寧)的上市注冊申請。今年5月開始，預(yù)約接種已在湖北、江蘇等地展開，預(yù)計到今年底將覆蓋我國所有省份。

中國成為繼美國和英國之后，世界上第三個實(shí)現(xiàn)宮頸癌疫苗獨(dú)立供應(yīng)的國家。

從零開始，探索全新的技術(shù)路線，十年三個階段的隨機(jī)、雙盲試驗，國產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生之路漫長而崎嶇。

一“苗”難求

由于大陸的宮頸癌疫苗總是處于缺貨狀態(tài)，25歲的廈門市民黃影猶豫再三，是否要飛到香港接種。最近，我國首個自主研發(fā)的宮頸癌疫苗馨可寧在多個省份陸續(xù)開打，她決定再等幾個月，接種國產(chǎn)疫苗。

人乳頭瘤病毒疫苗俗稱宮頸癌疫苗，主要預(yù)防女性宮頸癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，人乳頭瘤病毒感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因，宮頸癌是女性第四大常見癌癥。2018年，我國發(fā)生約10.6萬例宮頸癌，死亡4.8萬人。

在國產(chǎn)宮頸癌疫苗獲批之前，全球僅有兩家公司擁有已上市的宮頸癌疫苗產(chǎn)品。 2017年，英國制藥公司葛蘭素史克生產(chǎn)的雙價宮頸癌疫苗首次在我國獲批上市。兩年后，美國默克公司的九價宮頸癌疫苗獲批進(jìn)入我國市場。

然而，一直以來，我國大陸進(jìn)口宮頸癌疫苗供應(yīng)不足，催生了諸多“醫(yī)療游客”到香港等地接種疫苗。

數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球?qū)m頸癌疫苗計劃免疫供應(yīng)能力約為3000萬支，而僅在中國，宮頸癌疫苗市場缺口就超過10億支。

國產(chǎn)宮頸癌疫苗的誕生有望緩解這個巨大的缺口。

2019年年底，由廈門大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊和養(yǎng)生堂集團(tuán)子公司廈門萬泰聯(lián)合研發(fā)的國產(chǎn)疫苗馨可寧獲批上市。隨著5月18日，湖北一名10歲女童成為國產(chǎn)宮頸癌疫苗的首位接種者，預(yù)約接種已在多省展開，預(yù)計到今年年底將覆蓋所有省份。

疫苗研究團(tuán)隊主要成員、廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍表示，更強(qiáng)的生產(chǎn)能力、更低的價格有望提高疫苗的可及性，造福更多女性，這恰恰是疫苗研發(fā)的意義所在。

漫漫創(chuàng)新路

48歲的張軍是實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)疫苗突破的科學(xué)家之一。1997年從上海醫(yī)科大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位后，他加入廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊，開始傳染病防控技術(shù)研究。2000年，廈門大學(xué)與養(yǎng)生堂合作，利用大腸桿菌平臺開發(fā)基因工程疫苗。

2001年，夏寧邵團(tuán)隊依托大腸桿菌技術(shù)平臺，取得重大突破，成功研發(fā)出世界上首支戊型肝炎疫苗。受此啟發(fā)，他們開始摸索利用這一技術(shù)平臺研制更多疫苗。

2002年夏寧邵和張軍訪問美國期間，偶然得知默克和葛蘭素史克公司投入了大量資金推進(jìn)基因工程宮頸癌疫苗的三期臨床試驗。“我們一下子意識到，制藥巨頭們已經(jīng)基本成功驗證宮頸癌疫苗的技術(shù)可行性，證明了在子宮頸黏膜感染的這種病毒也可以用基因工程疫苗成功預(yù)防。這為我們打開了一個新世界。”張軍說。

夏寧邵和張軍敏銳地捕捉到宮頸癌疫苗良好的社會效益和市場前景，依托自主開發(fā)的大腸桿菌技術(shù)平臺，啟動了宮頸癌疫苗項目。這一技術(shù)路線明顯有別于英美國家采用真核細(xì)胞表達(dá)的方法。

“另一個重要原因是，我們想繞過制藥巨頭的專利壁壘，他們使用的是真核細(xì)胞，即酵母和昆蟲細(xì)胞。”張軍說，“否則我們必須支付商業(yè)授權(quán)費(fèi)，這對我們來說簡直是天文數(shù)字。”

盡管業(yè)界普遍質(zhì)疑使用大腸桿菌生產(chǎn)復(fù)雜病毒樣顆粒的可能性，認(rèn)為這是走不通的路，但廈大團(tuán)隊在五年內(nèi)成功突破了重重技術(shù)難關(guān)，研制出候選疫苗，并于2007年申報了臨床試驗，2010年獲得了藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。

“我們的每一步都用最高標(biāo)準(zhǔn)、拿出堅實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)來說服大家，一步一個腳印地解決了各個技術(shù)問題。”張軍說。

在接下來的十年中，共有9989名符合條件的女性參加了3個階段的隨機(jī)、對照、雙盲試驗，以評估大腸桿菌生產(chǎn)的新型雙價(HPV-16/18)疫苗的安全性、免疫原性和有效性。

“最激動人心的時刻是三期臨床試驗數(shù)據(jù)揭盲之時，結(jié)果顯示易感志愿者中新診斷出的所有13例HPV-16/18型相關(guān)高度癌前病變都發(fā)生在對照組，接種疫苗的志愿者中未出現(xiàn)1例癌前病變，我們的疫苗100%有效。”張軍說。

2019年12月下旬，馨可寧在中國獲批上市。前后17年，1600多名研究人員和醫(yī)務(wù)人員參與了首個國產(chǎn)宮頸癌疫苗的研制。

不止于“物美價廉”

進(jìn)口宮頸癌疫苗價格偏高，這讓很大一部分需要接種的中國女性望而卻步。國產(chǎn)宮頸癌疫苗使用創(chuàng)新的大腸桿菌技術(shù)平臺生產(chǎn)，使以更低的成本大規(guī)模生產(chǎn)疫苗成為可能。

在價格上，國產(chǎn)宮頸癌疫苗價格則定在每針329元，9至14歲打兩針，全程658元，超過14歲的打三針，全程987元。而一次葛蘭素史克二價疫苗接種費(fèi)用是580元，三次接種的總費(fèi)用總計1740元。

張軍表示，國產(chǎn)宮頸癌疫苗由我國高校和企業(yè)自主研發(fā)，希望能讓所有需要的中國女性都用得起，企業(yè)愿意延長收回研發(fā)成本的時間，降低產(chǎn)品價格，從而讓更多女性受益。

據(jù)介紹，國產(chǎn)宮頸癌疫苗的覆蓋范圍為9到45歲女性，不過，和進(jìn)口疫苗不同的是，9至14歲人群也可以接種國產(chǎn)宮頸癌疫苗，只需接種兩針，有助于進(jìn)一步降低接種成本，并提高接種的便利性。

價格降低了，保護(hù)效果如何?

臨床試驗分析報告顯示，國產(chǎn)疫苗在預(yù)防HPV-16/18型相關(guān)癌前病變這項指標(biāo)上，保護(hù)率達(dá)到100%(95%可信區(qū)間55.7-100)，在預(yù)防HPV-16/18型持續(xù)性感染的效力上，保護(hù)率達(dá)到97.7%(95%可信區(qū)間86.2-99.9)，均高于或等于進(jìn)口二價和四價疫苗，且國產(chǎn)二價宮頸癌疫苗的不良反應(yīng)輕微。

“我們正在努力迅速擴(kuò)大產(chǎn)能，以滿足不斷增長的需求，”廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司副總經(jīng)理李世成表示，目前國產(chǎn)二價宮頸癌疫苗的設(shè)計產(chǎn)能可達(dá)每年3000萬支，并且可以很容易地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能的大幅度提升。

張軍表示，國產(chǎn)宮頸癌疫苗的上市，只是民眾受益于疫苗科技進(jìn)步的起點(diǎn)，只有將疫苗盡快真正接種到需要接種疫苗的廣大適齡女性身上，才能真正收獲消滅宮頸癌的公共衛(wèi)生效益。

“希望公眾、企業(yè)及政府高度重視宮頸癌疫苗的各類實(shí)施性研究和相關(guān)知識的健康教育研究，廣泛開展疫苗上市后的安全性監(jiān)測，制定符合實(shí)際的精準(zhǔn)化推廣措施。”張軍說。

宮頸癌的“全球戰(zhàn)爭”

2018年，世衛(wèi)組織在其消除子宮頸癌這一公共衛(wèi)生問題的戰(zhàn)略草案中，制定了到2030年，90%的15歲以下女童接種宮頸癌疫苗的目標(biāo)。

李世成介紹，今年年初，在比爾和梅林達(dá)·蓋茨基金會等多個國際公益組織的支持和幫助下，廈門萬泰申請了世界衛(wèi)生組織的“預(yù)認(rèn)證”，希望將國產(chǎn)宮頸癌疫苗推向全球，這一申請有望在今年年底前后獲得批準(zhǔn)。

“如果獲得批準(zhǔn)，它不僅可以惠及中國婦女，而且可以惠及其他低收入國家的更多婦女，因為它的成本更低，供應(yīng)更充足，更容易獲得，從而促進(jìn)全世界預(yù)防和消除宮頸癌。”張軍說。

到目前為止，萬泰已與“一帶一路”沿線至少4個國家簽署了宮頸癌疫苗出口合同，包括印度尼西亞和孟加拉國等國。

廈大研發(fā)團(tuán)隊還在開發(fā)九價宮頸癌疫苗，今年將進(jìn)入三期臨床試驗。如果一切順利，有望在3年內(nèi)上市。

2019年9月，廈門萬泰與葛蘭素史克公司簽署協(xié)議，共同開發(fā)下一代宮頸癌疫苗。該疫苗將結(jié)合廈大研發(fā)的創(chuàng)新抗原和葛蘭素史克的專用佐劑(佐劑用于增強(qiáng)機(jī)體對抗原的免疫應(yīng)答)，從而進(jìn)一步擴(kuò)大疫苗的保護(hù)覆蓋范圍。

在位于廈門市海滄區(qū)的萬泰工廠，九價宮頸癌疫苗生產(chǎn)線正在建設(shè)中。這條線路由養(yǎng)生堂集團(tuán)、葛蘭素史克兩家公司共同設(shè)計和建設(shè)，符合中國、美國、歐盟和世界衛(wèi)生組織制定的標(biāo)準(zhǔn)。“這意味著我們開發(fā)的疫苗也將暢通無阻地進(jìn)入美國和歐洲市場。”李世成說。

“我們可以非常自豪地說，基于大腸桿菌的疫苗產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系在全球是獨(dú)步的，全世界只有我們一家掌握了這一完整的產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系。”張軍說，“這是中國走上全球疫苗產(chǎn)業(yè)競爭的主戰(zhàn)場，與世界最頂尖的同行去競爭的一個重要標(biāo)志。這也是對這些年來投身于國家創(chuàng)新疫苗事業(yè)的廣大科技和衛(wèi)生工作者的肯定。”

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