大腦被許多科學(xué)家視作“宇宙間最復(fù)雜的物體”。如果說“大腦是生物演化過程中的一個奇跡”，如何認(rèn)知大腦就成為人類演化歷程中最漫長也最富意義的征途之一。

2005年7月，Science雜志為慶祝創(chuàng)刊125周年，曾邀請全球數(shù)百位科學(xué)家討論當(dāng)今世界最重要的前沿科學(xué)問題，最終歸納出的125個科學(xué)問題中有18個問題屬于腦科學(xué)領(lǐng)域。在中國，“十四五”規(guī)劃中“腦科學(xué)與類腦研究”就是科技前沿領(lǐng)域攻關(guān)的七大項目之一。

(資料圖)

對腦科學(xué)的關(guān)注，不僅源于人類認(rèn)知、挖掘和超越自我的源動力，也是生存發(fā)展的必需。目前，根據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的相關(guān)統(tǒng)計，包括各種神經(jīng)類和精神類疾病在內(nèi)的腦相關(guān)疾病，已超過心血管病和癌癥成為人類健康最大的威脅，成為重大公共衛(wèi)生、社會和民生問題。

腦科學(xué)是當(dāng)前世界主要經(jīng)濟體科技角逐的主要賽道之一。2016年，“腦科學(xué)與類腦研究”就被我國“十三五”規(guī)劃綱要確定為重大科技創(chuàng)新項目和工程之一。據(jù)動脈網(wǎng)統(tǒng)計，從2016至2021年，我國有超百億資金涌入腦科學(xué)領(lǐng)域，共發(fā)生了210次融資。

峰瑞資本也持續(xù)關(guān)注著這個生命科學(xué)的“終極疆域”，并投資了多家腦科學(xué)相關(guān)企業(yè)，如優(yōu)腦銀河、昆邁醫(yī)療等。（戳鏈接獲取往期峰瑞報告：迎接最「聰明」的風(fēng)口，為腦與神經(jīng)科學(xué)勇敢投資）

在往期腦科學(xué)相關(guān)報告中，我們和大家分享了我們對腦與認(rèn)知科學(xué)的一些思考，介紹了腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的起源等。在本篇報告中，我們將重點探討如下問題，包括發(fā)展腦科學(xué)的戰(zhàn)略意義、腦科學(xué)行業(yè)的研究方法和現(xiàn)狀、腦科學(xué)技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀等。

進入正文前，先分享部分觀點：

在我國，雖然腦科學(xué)研究整體處于發(fā)展早期，但市場的供需兩端都在持續(xù)發(fā)力。

人們對大腦的整體認(rèn)知體系尚未建立完全，雖然取得了大量研究成果，但成果仍是散落孤島的狀態(tài)。不過，從割裂到系統(tǒng)認(rèn)知的過渡，會帶來比較大的投資溢價空間。

因為研發(fā)有一定的困難，當(dāng)前腦疾病領(lǐng)域可選的藥物比較有限，在疾病建模和療效方面仍有值得提高的空間。相較于藥物治療，器械技術(shù)的發(fā)展則更為蓬勃。

腦功能成像和腦神經(jīng)調(diào)控是值得關(guān)注的兩個領(lǐng)域。高分辨率、全腦尺度、多成像模態(tài)是功能成像發(fā)展的方向。而腦神經(jīng)領(lǐng)域主要從無創(chuàng)、腦深部治療、精確及復(fù)合靶點四個維度觀測治療效果。

希望帶來不一樣的思考角度。我們期待與更多腦與認(rèn)知科學(xué)領(lǐng)域的研究者和創(chuàng)業(yè)者共同探討，也期待發(fā)掘更多腦與神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的初創(chuàng)項目。

01 發(fā)展腦科學(xué)的戰(zhàn)略意義

▎什么是腦科學(xué)？

狹義的腦科學(xué)是指神經(jīng)科學(xué)，是為了解神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分子水平、細(xì)胞水平、細(xì)胞間的變化過程，以及這些過程在中樞功能控制系統(tǒng)內(nèi)的綜合作用而進行的研究。廣義的腦科學(xué)則是從生物腦的角度探究大腦的物理構(gòu)成、生物機理和工作機能，在狹義概念的基礎(chǔ)上加入了對心理和認(rèn)知科學(xué)的相關(guān)研究。

借助成像、光遺傳學(xué)、基因編輯等研究技術(shù)和工具，腦科學(xué)可以從常態(tài)、病態(tài)以及解讀和操作等不同角度展開研究。

▎為何要關(guān)注腦科學(xué)領(lǐng)域?

為什么要大力發(fā)展腦計劃研究？可以從需求端和供給端分別來看。

首先是需求端。

▎腦疾病診療需求不斷上升。

援引中國網(wǎng)報道，據(jù)統(tǒng)計，全球腦疾病患者約占全部疾病的11%，社會負(fù)擔(dān)接近人類疾病總負(fù)擔(dān)的30%。而根據(jù)中國新聞網(wǎng)報道，在我國，腦疾病相關(guān)患者比例持續(xù)上升，腦卒中已取代缺血性心臟病，躍居我國居民“頭號殺手”。

而考慮到人口老齡化以及精神疾病發(fā)病率逐漸增高的趨勢，腦疾病患者規(guī)?？赡艹掷m(xù)處于高位，會有更多基于腦疾病的治療需求，效果好、安全性和可及性高、成本低、非侵入式的治療方案會更受歡迎。

▎人們挖掘大腦數(shù)據(jù)的需求日益上漲。

大腦數(shù)據(jù)包含微觀、介觀還有宏觀三個層次。微觀水平包括大分子、小分子，以及細(xì)胞相互作用的機制；介觀水平，可以研究神經(jīng)元間的神經(jīng)環(huán)路以及網(wǎng)格的物理結(jié)構(gòu)；宏觀水平，則可以探索復(fù)雜的意識、認(rèn)知情緒等的形成機制。

在科研端，近年來生命科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、心理學(xué)、語言學(xué)等不同學(xué)科的發(fā)展推動了大腦中三個層次的數(shù)據(jù)需求、數(shù)據(jù)積累和諸多關(guān)聯(lián)性關(guān)系的發(fā)現(xiàn)。譬如研究人員發(fā)現(xiàn)髓磷脂分子可優(yōu)化大腦信息處理；探討視覺和聽覺神經(jīng)回路具有不同生物學(xué)發(fā)育路徑；闡述“長時程增強效應(yīng)”是構(gòu)成學(xué)習(xí)與記憶基礎(chǔ)的主要機制之一等等。以上這些均為近兩年來大腦數(shù)據(jù)方面杰出的科研進展。

在產(chǎn)業(yè)端，腦疾病診斷量的增加和新檢測手段的涌現(xiàn)將轉(zhuǎn)化為患者數(shù)據(jù)獲取與挖掘的需求上漲。此外，近年來多家臨床機構(gòu)參與的腦科學(xué)實驗室的設(shè)立，也顯示出對人腦數(shù)據(jù)日益提高的重視程度。

其次是供給端。

▎腦科學(xué)研究工具愈發(fā)豐富，操作水平逐漸提升。

生物醫(yī)療工具的開發(fā)包括膜片鉗技術(shù)、磁共振成像、光遺傳學(xué)、基因編輯等等。這些都為研究腦神經(jīng)和腦疾病帶來了機遇。

▎政策、經(jīng)濟和基礎(chǔ)設(shè)施的支持。

2019年，我國人均GDP首次站上一萬美元臺階。參照發(fā)達國家的發(fā)展歷程，基本上邁過人均GDP一萬美元的門檻后，國家會對研學(xué)產(chǎn)這條產(chǎn)業(yè)鏈更加關(guān)注，整個創(chuàng)新體系會逐漸建立和完善，并推動高精尖技術(shù)的市場化。

2013年4月，時任美國總統(tǒng)奧巴馬率先宣布啟動“腦計劃”，擬在10年時間內(nèi)用30億美元資助腦研究，以探索人類大腦工作機制、繪制腦活動全圖，針對目前無法治愈的大腦疾病開發(fā)新療法。不僅是美國，包括歐盟、日本、澳大利亞、加拿大等7個科技領(lǐng)先的國家和地區(qū)紛紛推出了各自的“腦計劃”，世界各主要經(jīng)濟體對腦科學(xué)發(fā)展的扶持力度不斷加碼。

在中國，“十四五”規(guī)劃中“腦科學(xué)與類腦研究”就是科技前沿領(lǐng)域攻關(guān)的七大項目之一。到2022年，中國國家科技創(chuàng)新2030——“腦科學(xué)與類腦研究”重大項目首批項目陸續(xù)啟動。

中國“腦科學(xué)計劃”包括“一體兩翼”?！耙惑w”就是指研究腦認(rèn)知功能的神經(jīng)基礎(chǔ)，其中包括腦研究創(chuàng)新技術(shù)平臺、認(rèn)知功能神經(jīng)環(huán)路研究、腦智發(fā)育研究；“兩翼”則分別為腦疾病診治和腦機智能技術(shù)，腦疾病診治中包括認(rèn)知相關(guān)重大腦疾病早期診斷與干預(yù)、臨床和社區(qū)隊列數(shù)據(jù)和樣本庫，腦機智能技術(shù)則包括腦機接口與腦調(diào)控技術(shù)和類腦計算系統(tǒng)、類腦器件和智能體。

總體來看，雖然我國的腦科學(xué)研究整體處于發(fā)展初期，但供需兩端都在持續(xù)發(fā)力。

02 立足當(dāng)下，我們?nèi)绾窝芯看竽X？

人類的大腦有千億量級的神經(jīng)元，如此量級的神經(jīng)元之間形成更加復(fù)雜的通訊網(wǎng)絡(luò)，大腦和大腦處理數(shù)據(jù)的復(fù)雜程度比肩宇宙。

▎研究現(xiàn)狀

我們可以從微觀、介觀和宏觀等不同角度去研究大腦中的數(shù)據(jù)。然而需要正視的是，目前還沒有形成系統(tǒng)的生物學(xué)或信息學(xué)理論，完整地描述大腦系統(tǒng)的運作機制。原因主要是三個方面：

首先，大腦系統(tǒng)非常復(fù)雜。大腦有接近 1000 億個神經(jīng)元，每個神經(jīng)元會形成約1000個連接，最終構(gòu)成一個百萬億量級的連接網(wǎng)絡(luò)。要研究如此量級的系統(tǒng)，需要非常高效的手段以及非常復(fù)雜的理論或機制。

其次，雖然我們前面提到了研究工具的進步，但是既有的工具中，能夠從全腦尺度去研究大腦認(rèn)知和疾病的手段依然是有限的。人全腦尺度的大腦研究數(shù)據(jù)積累相對不多。

第三，研究方法的系統(tǒng)性有待加強。以往對動機、意識、記憶等復(fù)雜腦認(rèn)知活動的研究，偏重行為學(xué)描述的角度，較少關(guān)注神經(jīng)元層次上的活動。而對于腦疾病診療，目前人們對神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等腦介觀尺度的理解相對不足，量表診斷無法和現(xiàn)代醫(yī)藥的分子生物學(xué)靶點或機制直接關(guān)聯(lián)。

整體來看，當(dāng)前人類對于大腦的整體認(rèn)知體系尚未建立，仍是散落孤島的狀態(tài)，而從割裂到系統(tǒng)認(rèn)知的過渡會帶來一個比較大的投資溢價空間。

▎腦疾病治療：藥物 VS 器械

①藥物開發(fā)

當(dāng)前腦疾病領(lǐng)域可選的藥物相對有限，受限于臨床研究人體樣本的獲取難度和其它生物模型與人體的天然差異，許多腦疾病的發(fā)病機制沒有得到令人信服的解釋。雖然有多款候選藥物進入臨床試驗，藥物開發(fā)依然面臨很大的挑戰(zhàn)和不確定性。

此外，血腦屏障是腦疾病藥物開發(fā)面臨的關(guān)鍵瓶頸。從圖中我們可以看到，大腦內(nèi)部的血管內(nèi)皮細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞、基底膜等，它們共同構(gòu)成了緊密的血腦屏障。

血腦屏障可以有效地阻止代謝廢物和有毒物質(zhì)通過血液循環(huán)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但同時也擋住了藥物向大腦內(nèi)的遞送。進入大腦的藥物濃度往往十分有限。治療性候選藥物的腦滲透不足是大部分CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）藥物開發(fā)失敗的主要原因。

綜上，當(dāng)前腦疾病的藥物研發(fā)在疾病建模和有效性方面仍然需要系統(tǒng)的進展。

②器械技術(shù)

相較于藥物治療，器械技術(shù)的發(fā)展則更為蓬勃。

腦科學(xué)領(lǐng)域的器械技術(shù)主要有三個新賽道，包括大腦圖譜、腦機接口和腦神經(jīng)元調(diào)控。

大腦圖譜是對人腦這一基礎(chǔ)設(shè)施的各腦區(qū)功能和連接模式的解讀。當(dāng)前大腦內(nèi)部的靶點主要依賴于既有常識和醫(yī)生的經(jīng)驗，未來我們可以依靠數(shù)據(jù)支持獲悉更多的靶點，比如美國艾倫腦科學(xué)研究所以及峰瑞投資的優(yōu)腦銀河，都在大腦圖譜的繪制上進行了深入的研究，有很多的數(shù)據(jù)積累。

“讀”的代表工具是腦機接口，是通過有創(chuàng)，也就是在腦內(nèi)部、顱骨下安置一些電極陣列，或者是無創(chuàng)的方式，來對大腦電磁信號進行提取和翻譯。這方面以埃隆 · 馬斯克的Neurolink公司為代表，他們在侵入式腦電方面已經(jīng)取得比較顯著的進展，目前能夠記錄并翻譯豬、猴子的運動意圖腦電信號。

而要對腦活動做干預(yù)，“寫”的實現(xiàn)來自功能神經(jīng)功能調(diào)控技術(shù)，也就是通過有創(chuàng)或者無創(chuàng)刺激技術(shù)來進行神經(jīng)元電活動以及化學(xué)遞質(zhì)分泌的干預(yù)，從而可以起到治療調(diào)控的效果。

03 有哪些被用于探索大腦的技術(shù)和工具？

▎新一代腦磁圖：全腦、無創(chuàng)、高時空分辨率的神經(jīng)活動影像工具

要認(rèn)知腦結(jié)構(gòu)和腦功能，首先要解決的問題是獲取腦部的信號。腦成像是獲取腦部數(shù)據(jù)最重要的手段。傳統(tǒng)的獲取腦部數(shù)據(jù)的方法包括X光計算機斷層掃描（CT）、核磁共振（MRI） 和正電子發(fā)射新斷層掃描（PET）等，此外功能磁共振成像（fMRI）、腦電圖（EEG）、顱內(nèi)腦電圖(SEEG/ECoG)和腦近紅外成像（fNIRS）等也被應(yīng)用于對大腦的觀測。

根據(jù)觀測的內(nèi)容，腦成像可以分為兩類，一類是對于大腦解剖結(jié)構(gòu)的成像，包括 CT 和 MRI ，觀測生物體組織、器官的形貌；另一類是對于大腦代謝、血氧、電流等的功能成像，譬如 PET 、fMRI 等，觀測具體的生物學(xué)事件。

在對大腦的臨床診斷上，結(jié)構(gòu)成像可用于觀察器質(zhì)方面的變化，而功能成像更加聚焦地反映神經(jīng)元活動和神經(jīng)元間連接的異常。兩種成像模式都不可或缺。在結(jié)構(gòu)成像上，CT 、MRI 相互補充，可以在較好的時空分辨率下觀測大腦硬、軟組織。功能成像的新模式目前在不斷向高分辨率、全腦尺度、多成像模態(tài)等方向發(fā)展。

腦磁圖（MEG）是一種能夠同時滿足全腦、無創(chuàng)和高時空分辨率的腦電磁功能成像技術(shù)，可以用于觀測大腦視覺、聽覺、運動等不同腦功能區(qū)的活動。

實際測試中，使用人員通過在安置在受試者頭皮附近不同位置的磁探測器，記錄磁場信息，并根據(jù)反演算法確定大腦內(nèi)部神經(jīng)元活動的位點。使用人員結(jié)合不同腦功能區(qū)的定位信息和神經(jīng)元放電隨時間變化的過程，可以觀測腦活動過程或確定疾病病灶。

現(xiàn)有商用腦磁圖均為超導(dǎo)腦磁圖，目前已經(jīng)在中國、美國、歐洲等國家和地區(qū)取得了臨床批件，按照二類醫(yī)療器械進行管理。我國臨床上超導(dǎo)腦磁圖用于腦功能區(qū)以及癲癇病灶等腦異常活動的定位，為患者提供術(shù)前規(guī)劃的支持。

腦磁圖的技術(shù)關(guān)鍵在于捕獲腦部的微弱磁場。但實際上大腦活動的磁場強度很低，比地球磁場還要低十到十一個數(shù)量級。如何屏蔽地球磁場，去記錄極微弱的大腦磁場及大腦磁場的變化，是一個非常大的挑戰(zhàn)。

這一方面需要通過磁屏蔽，即需要采用磁屏蔽裝置，使地磁保持在一個較低且均勻的水平，從而得以在地磁基線上觀測到大腦磁場的活動。另一方面需要先進的檢測器，能夠探測到腦部活動產(chǎn)生的極微弱磁場。

新一代腦磁圖，采用原子磁強計作為極弱磁場的傳感器，擺脫了傳統(tǒng)超導(dǎo)腦磁圖中需要在液氦溫度工作的磁場傳感器“約瑟夫結(jié)”。

原子磁強計的原理，可以結(jié)合下面的組圖加以描述，在一個封閉的原子氣室中填充堿金屬原子蒸氣，金屬原子在外界極化光照射和弱磁場存在下，產(chǎn)生圍繞磁場方向的自旋進動，并改變用于檢測的偏振光的偏振角度。檢測偏振光的偏轉(zhuǎn)角度，可以得到弱磁場的強度。在較高的原子氣室溫度和飽和蒸氣壓下，高原子密度的原子磁強計可以滿足檢測大腦磁場的靈敏度需求。

利用量子自旋進行物理量的精密測量，已成為物理領(lǐng)域的一種重要手段。基于原子磁強計的新一代腦磁圖，具有諸多使用優(yōu)點，可實現(xiàn)對于超導(dǎo)腦磁圖的完全替代。

首先，原子磁強計具有顯著低于腦磁場強度的理論靈敏度極限。相比超導(dǎo)腦磁圖，新一代腦磁圖有望更加靈敏地探測腦動態(tài)活動的細(xì)節(jié)信息。

其次，原子磁強計無需借助液氦低溫等苛刻工作環(huán)境，檢測器件可小型化，使得新一代腦磁圖個體匹配度高，更多的檢測器和頭皮緊密貼合，保證了記錄的信號具有高信噪比。

此外，新一代腦磁圖建造和維護成本較低。如果采用臥式設(shè)計，設(shè)備安裝與腦磁信號讀取所需的物理空間較小。

在峰瑞布局的腦科學(xué)企業(yè)當(dāng)中，昆邁醫(yī)療立足原子磁強計小型化等自有核心技術(shù)壁壘，致力于生物功能磁成像設(shè)備的研發(fā)與生產(chǎn)。其在高靈敏度磁傳感、開放式磁屏蔽、高精度磁反演等技術(shù)方面取得了一系列突破，可以無創(chuàng)傷、無輻射地對神經(jīng)活動進行實時探測與動態(tài)成像。核心產(chǎn)品新一代腦磁圖系統(tǒng)可廣泛應(yīng)用于科學(xué)研究、臨床腦疾病診斷、腦機接口等前沿領(lǐng)域。

▎時間干涉刺激技術(shù)：高選擇性的腦深部神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

腦成像提供了觀察大腦活動的窗口，而腦神經(jīng)調(diào)控是實現(xiàn)腦疾病干預(yù)的“金手指”。

腦神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域主要關(guān)注的是四個維度的治療效果，包括無創(chuàng)、腦深部治療、精確及復(fù)合靶點。作為近年來醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最為迅速的學(xué)科之一，腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)被廣泛用于帕金森、癲癇、抑郁、疼痛等多種神經(jīng)疾病的治療。

目前臨床上常用的神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)主要包括經(jīng)顱電刺激（TES）、經(jīng)顱磁刺激（TMS）、腦深部電刺激（即腦起搏器，DBS）等，在新發(fā)展的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)當(dāng)中，時間干涉刺激（TI）有望同時滿足無創(chuàng)、精確、多靶點、腦深部干預(yù)的治療效果。

經(jīng)顱電刺激是指在頭皮表層施加直流電或者交流電刺激，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元活動的無創(chuàng)技術(shù)。由于顱骨對直流電和低頻交流電具有較強的屏蔽作用，且經(jīng)顱電場傳播指向較大的范圍，經(jīng)顱電刺激一般用于皮層腦區(qū)活動節(jié)律的調(diào)節(jié)，如改善老年癡呆、工作記憶能力下降等。

經(jīng)顱磁刺激是一種利用變化的外部磁場刺激大腦神經(jīng)元的無創(chuàng)療法。人的大腦介質(zhì)對于磁場的傳播是相對“透明”的，同時磁場在皮層的刺激精度可達亞厘米量級，因而經(jīng)顱磁刺激被用于干預(yù)皮層中淺區(qū)域的神經(jīng)元活動，治療抑郁癥、睡眠障礙等疾病。

腦深部電刺激（又稱腦起搏器），是通過開顱手術(shù)，在大腦深部植入電極，通過電極的放電直接激活附近的神經(jīng)元。腦起搏器技術(shù)主要用于重度帕金森癥、重度抑郁等重癥病人的治療，取得了比較顯著的療效。

而時間干涉刺激技術(shù)是將兩束或兩束以上高頻電場會聚在大腦內(nèi)部，在交匯處產(chǎn)生干涉、形成隨時間變化的低頻振蕩包絡(luò)而激活神經(jīng)元。因為大腦顱骨對于高頻交流電的屏蔽效果相對有限，同時神經(jīng)元不響應(yīng)高頻刺激，而只感受低頻振蕩而放電，因而通過時間干涉技術(shù)可對腦深部靶點進行選擇性干預(yù)。

時間干涉刺激技術(shù)可以引起神經(jīng)元的閾值上激活。通過調(diào)整頭皮表面電極布局和電場參數(shù)，可以改變刺激位點、刺激強度等等，起到對大腦不同的干預(yù)效果。為臨床實踐帶來很大的便利。

目前腦科學(xué)領(lǐng)域的研究者們正在發(fā)展時間干涉刺激技術(shù)用于帕金森癥、癲癇等疾病的治療。

我們有理由相信，在政策、技術(shù)和產(chǎn)學(xué)研各端的共同推動下，我們對大腦這個人體最“聰明”又“神秘”的器官的認(rèn)知將不斷突破。而對腦科學(xué)的探索，也是人類探索自身的行程中極為重要的一步。

關(guān)鍵詞： 神經(jīng)科學(xué) 認(rèn)知科學(xué)