目前尚無獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的國產(chǎn)GLP-1受體激動(dòng)劑，隨著原研藥的專利保護(hù)期滿，各大國內(nèi)藥企也開始摩拳擦掌，躍躍欲試。

又一家藥企入局“減肥神藥”。

7月27日晚間，翰宇藥業(yè)(300199.SZ)公告稱，收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的利拉魯肽注射液的境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)上市許可的《受理通知書》。該藥用于成人2型糖尿病患者控制血糖，適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

【資料圖】

利拉魯肽的原研廠家為丹麥公司諾和諾德，最早于2009年7月在歐盟獲批上市，2010年由美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，2011年經(jīng)我國原食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)引入中國，用于治療成人2型糖尿病。

2014年和2015年，利拉魯肽分別被FDA和EMA(歐洲藥品管理局)批準(zhǔn)用于肥胖或超重適應(yīng)癥，但該適應(yīng)癥尚未在國內(nèi)獲批。而作為全球獲批最早的GLP-1類減肥藥，利拉魯肽的化合物專利即將于2022-2023年失效，因此眾多國內(nèi)藥企爭相布局，希望拿下首款國產(chǎn)利拉魯肽，而翰宇藥業(yè)正是利拉魯肽研發(fā)競賽中的一員。

根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊(cè)管理辦法和相關(guān)政策，從新藥上市申請(qǐng)及相關(guān)資料遞送到審評(píng)中心并獲得受理之日起算，大約在180~240個(gè)工作日，即一年到一年半的期限內(nèi)可以完成審評(píng)事項(xiàng)并發(fā)布上市許可。這意味著，誰會(huì)拿到首張國產(chǎn)利拉魯肽的注冊(cè)證，答案或許會(huì)在一年后見分曉。

糖尿病藥成網(wǎng)紅“減肥針”

利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)的類似物，是治療糖尿病的重要靶點(diǎn)。由于有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RAs)在減重方面具有良好效果，因此利拉魯肽等GLP-1類似物近年來作為“減肥神藥”受到市場熱捧。

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院減重代謝外科醫(yī)生孫許龍告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，GLP-1本質(zhì)上是一種胃腸道激素，主要由小腸遠(yuǎn)端的L細(xì)胞所分泌。GLP-1受體激動(dòng)劑類的藥物可以通過激動(dòng)GLP-1受體，發(fā)揮腸促胰島素的作用，從而達(dá)到降血糖、降體重等效果。

“實(shí)際上，這也是減重手術(shù)發(fā)揮作用的一部分原因，我們發(fā)現(xiàn)患者在接受了減重手術(shù)后，腸道里的一些激素發(fā)生了變化，其中影響最大的就是GLP-1激素，當(dāng)腸道里有食糜的時(shí)候，細(xì)胞會(huì)受到刺激分泌激素發(fā)揮一些作用，比如改善血糖、改善胰島細(xì)胞功能、抑制食欲等作用，后來甚至還發(fā)現(xiàn)它有抗炎、改善衰老的作用。”孫許龍表示。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2005年第一款GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽上市以來，全球已經(jīng)有11種GLP-1受體激動(dòng)劑藥物獲批。目前上市的GLP-1受體激動(dòng)劑可以分為短效和長效兩大類，常見的短效藥物包括艾塞那肽、貝拉魯肽和利拉魯肽，長效的則包括洛塞那肽、艾塞那肽微球、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽等。

孫許龍指出，GLP-1是一種由氨基酸組成的肽鏈，如果將GLP-1比作一列火車，那么氨基酸便是一節(jié)節(jié)的火車車廂。無論GLP-1類藥物的給藥方式是注射還是口服，當(dāng)這列“火車”進(jìn)入人體后，都會(huì)被分解掉。不同廠家、不同劑型的藥物區(qū)別只是在于會(huì)在“火車”的不同位置上進(jìn)行修飾和改變，使得藥物在發(fā)揮原本作用的前提下，具備了不同的特點(diǎn)，比如消解速度變慢等。

“所以才有需要一天注射一次或者一周注射一次的長短效之分。”孫許龍對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)說。

目前，GLP-1類藥物仍然主要作為糖尿病治療用藥在臨床上使用，但隨著科學(xué)家對(duì)GLP-1研究的深入，GLP-1的應(yīng)用場景也有了更大的想象空間。

諾和諾德利拉魯肽的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在使用利拉魯肽56周后，有約62%的肥胖患者體重下降5%，34%的患者體重下降達(dá)到10%。2014年和2015年，利拉魯肽分別被FDA和EMA批準(zhǔn)用于肥胖或超重適應(yīng)癥，GLP-1類藥物也開始作為“減肥神藥”登陸藥品市場。

諾和諾德研發(fā)的二代GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也表明，與安慰劑相比，司美格魯肽實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)出了優(yōu)越且持久的減重效果，使用藥物68周后患者平均減重17.4%。

2021年6月5日，司美格魯肽獲得FDA批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥，用于成年肥胖癥(初始BMI≥30 kg/m2)或超重(初始BMI≥27 kg/m2)并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的患者中結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行長期體重管理。

盡管目前尚沒有任何GLP-1類藥物在國內(nèi)獲批肥胖相關(guān)的適應(yīng)癥，但在實(shí)際臨床應(yīng)用里，超適應(yīng)癥使用的情況并不罕見。在社交平臺(tái)上搜索“司美格魯肽”等關(guān)鍵詞，可以看到不少關(guān)于使用司美格魯肽減肥的經(jīng)驗(yàn)分享。

根據(jù)臨床實(shí)踐，孫許龍認(rèn)為GLP-1類藥物比市面上很多減肥藥具有更高的安全性，未來在減重市場上也大有前景，但他同時(shí)提醒，使用者需要遵醫(yī)囑用藥，并且不建議非肥胖者使用該藥物來減重。

“這些藥物是人體激素的類似物，因此整體上安全性還是比較高的，但這不意味著完全沒有副作用。比如利拉魯肽可能會(huì)使胰腺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加，司美格魯肽不能用于甲狀腺腫瘤或者有甲狀腺腫瘤癥狀的患者等?！睂O許龍對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)說。

國產(chǎn)研發(fā)競爭白熱化

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù)顯示，中國糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)超過1.1億，占全球糖尿病患者人數(shù)的25%，是世界上糖尿病患者最多的國家。雖然目前控糖藥領(lǐng)域競爭激烈，GLP-1受體激動(dòng)劑市場占比相對(duì)較低，但隨著其治療效果獲得業(yè)界認(rèn)可，GLP-1類藥物已經(jīng)成為糖尿病治療領(lǐng)域最引人注目的“新星”。

2020年2月最新發(fā)布的《中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標(biāo)及達(dá)標(biāo)策略專家共識(shí)》，將GLP-1受體激動(dòng)劑作為低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高或低血糖危害較大的(如獨(dú)居老人)以及需要減重患者的優(yōu)先考慮用藥，并建議二甲雙胍單藥治療3個(gè)月未達(dá)糖化血紅蛋白目標(biāo)值的患者，可以選擇GLP-1受體激動(dòng)劑二聯(lián)治療。

GLP-1受體激動(dòng)劑的銷售也開始“起飛”。億歐智庫《2022年藥品市場生命周期研究之GLP-1RA篇》預(yù)測，2022-2030年，中國的GLP-1受體激動(dòng)劑市場規(guī)模將從56億元增長至158億元，復(fù)合增速達(dá)到14%。

從2019年開始，禮來的度拉糖肽便躋身全球最暢銷的藥物TOP20，是當(dāng)時(shí)榜單里唯一的糖尿病藥物。而作為二代GLP-1受體激動(dòng)劑的代表，諾和諾德的司美格魯肽注射劑型2021年的銷售收入達(dá)到337.05億丹麥克朗，合計(jì)約53.59億美元，口服劑型銷售收入達(dá)到48.38億丹麥克朗，合計(jì)約7.69億美元。

放眼國內(nèi)，目前尚無獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的國產(chǎn)GLP-1受體激動(dòng)劑，隨著原研藥的專利保護(hù)期滿，各大國內(nèi)藥企也開始摩拳擦掌，躍躍欲試。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)已經(jīng)有10家公司的利拉魯肽臨床試驗(yàn)獲得了默示許可。另外，通化東寶(600867.SH)、華東醫(yī)藥(000963.SZ)、翰宇藥業(yè)3家企業(yè)的利拉魯肽的上市許可已經(jīng)獲得受理。

華東醫(yī)藥是其中進(jìn)度最快的企業(yè)。2021年9月，華東醫(yī)藥所研發(fā)的利拉魯肽率先獲得了國家藥監(jiān)局簽發(fā)的《受理通知書》，申報(bào)適應(yīng)癥為成人2型糖尿病患者控制血糖。今年7月中旬，華東醫(yī)藥再次公告表示，公司申報(bào)的利拉魯肽注射液第二個(gè)適應(yīng)癥，即用于肥胖或超重適應(yīng)癥也獲得受理，該產(chǎn)品適用于需要長期體重管理的成人患者，作為低熱量飲食和增加運(yùn)動(dòng)的輔助治療，要求成人患者的初始體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2(肥胖)或≥27kg/m2(超重)，并伴有至少有一種體重相關(guān)的合并癥(例如高血壓、2型糖尿病或血脂異常)。

華東醫(yī)藥也因此成為國內(nèi)首家提交了利拉魯肽兩個(gè)適應(yīng)癥申請(qǐng)的企業(yè)。

從獲得受理的時(shí)間上看，翰宇藥業(yè)的利拉魯肽雖然稍顯落后，但其同時(shí)布局了利拉魯肽原料藥。7月20日，翰宇藥業(yè)公告稱，收到了國家藥監(jiān)局簽發(fā)的利拉魯肽原料藥上市登記申請(qǐng)《受理通知書》。

除了翰宇藥業(yè)以外，目前國內(nèi)利拉魯肽原料藥獲得受理的企業(yè)僅有2家，分別是深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司和成都圣諾生物制藥有限公司。

（文章來源：時(shí)代財(cái)經(jīng)）

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