安得神藥千千萬,大庇天下“陽人”俱歡顏?
2023年1月8日,因報價高,輝瑞的Paxlovid未能通過談判納入國家醫(yī)保目錄,Paxlovid的醫(yī)保將臨時性支付到2023年3月31日。
【資料圖】
這意味著,今年愚人節(jié)以后,Paxlovid只能自費。
與之相映襯的是,Paxlovid一盒難求,其地下交易,已超過1.5萬元一盒。
巨大價差的背后,是Paxlovid產(chǎn)能嚴重不足。由于藥物設(shè)計復(fù)雜,Paxlovid生產(chǎn)涉及10多個國家的20多個不同地點。盡管輝瑞已擴大產(chǎn)能,但Paxlovid的短期產(chǎn)量應(yīng)對眼下的需求,仍是杯水車薪。
目前國內(nèi)獲批上市的新冠口服“特效藥”(實際并非特效藥,而是新冠病毒抑制劑)共三款,除了輝瑞的Paxlovid,還有默沙東的Molnupiravir和真實生物的阿茲夫定片。
Paxlovid不同意降價,Molnupiravir尚未申請醫(yī)保,更不可能降價。只有國產(chǎn)的阿茲夫定片,價格相對低廉,但其有效性和安全性有待進一步驗證。
有變異株XBB和未來重復(fù)感染的可能性在前,在2023年內(nèi),開發(fā)出藥效好、副作用少的國產(chǎn)新冠口服藥,是國內(nèi)醫(yī)藥界的當(dāng)務(wù)之急。
那么,國產(chǎn)新冠特效藥進展如何?
阿茲夫定片:需進一步驗證
醫(yī)藥研發(fā)有個 “雙十定律”,即一款新藥從研發(fā)到上市需要十年、耗費十億美元。
2020年2月,用于治療HIV的阿茲夫定片,被發(fā)現(xiàn)可以抗新冠病毒。于是,同年4月國家藥監(jiān)局批準了阿茲夫定片開展Ⅲ期抗新冠病毒臨床試驗申請。
2022年7月,阿茲夫定片獲國家藥監(jiān)局附條件批準,用于治療新冠肺炎。目前270元/瓶,一瓶為一個療程。
比照“雙十定律”,一切都太快了。
附條件批準上市,是指現(xiàn)有臨床研究資料,尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求,但已有臨床試驗顯示療效。由于臨床急需(一般針對尚無有效治療手段、危及生命的疾病),因而該藥能夠獲得藥監(jiān)局批準上市。
附帶的條件,往往就是需要繼續(xù)開展臨床試驗研究,以驗證藥品評審所關(guān)心的藥效和副作用。
值得關(guān)注的是,目前有諸多醫(yī)藥專業(yè)人士對阿茲夫定的有效性、毒副作用提出了疑問。
1月6日,諾輝健康(6606.HK)認證的公眾號“諾輝”發(fā)文指出,阿茲夫定未發(fā)表經(jīng)過同行評審的三期臨床試驗數(shù)據(jù),其有效性還需要進一步確認。
此外,已披露文件顯示阿茲夫定存在遺傳毒性風(fēng)險、生殖毒性風(fēng)險,還需要補充致癌性試驗。
來源:諾輝
還有一些觀點認為,阿茲夫定巴西試驗的招募人數(shù)偏少、主要終點均未達到。
《分析阿茲夫定的臨床試驗數(shù)據(jù):一個打死不怨的偽新冠特效藥》,來源:一個生物狗的科普小園
早在2022年6月,國家藥監(jiān)局藥品審評中心公布了阿茲夫定片用于HIV治療的技術(shù)審評報告,結(jié)論之前的一段文字,意味深長。
與會8位專家中,3位專家明確基于目前數(shù)據(jù)同意附條件批準本品上市,3位專家認為目前臨床數(shù)據(jù)說明本品具有較好的安全有效性,2位專家認為II期臨床研究結(jié)果提示本品在HIV初治患者中有效。
專家組提出,目前數(shù)據(jù)樣本量小,大規(guī)模應(yīng)用安全性不確定,建議在Ⅲ期研究中要重點關(guān)注安全性。
此外,阿茲夫定片的最佳口服時間、療程周期,也值得關(guān)注。
阿茲夫定片和Molnupiravir的靶點都是RdRP,原理都是作用于新冠病毒聚合酶 (RdRP),在新冠病毒的RNA合成過程中嵌入部分“假”片段,從而抑制新冠病毒復(fù)制。
Molnupiravir、Paxlovid的最佳使用時間,均是癥狀出現(xiàn)后的5天內(nèi),并要求連續(xù)服用5天。然而,阿茲夫定片的使用說明中,卻沒有“須在癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)服用”的限制要求,其療程也長達14天。
目前國內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了大量的新冠患者,組織幾千人的臨床試驗想來并不難,希望阿茲夫定片的有效性,能夠得到更加嚴謹?shù)脑囼灪蛿?shù)據(jù)佐證。
其實,早在阿茲夫定片獲批前,國內(nèi)最被寄予厚望的,是君實生物(600180.SH)的VV116。
VV116:全村的希望?
2022年12月29日,國際知名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表了一篇關(guān)于中國產(chǎn)新冠藥物的3期隨機對照臨床試驗的文章。
該藥物即VV116,由君實生物與中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所等機構(gòu)共同研發(fā)。
試驗結(jié)果表明,對于有高危因素的輕中度新冠成人患者,在至持續(xù)臨床康復(fù)時間方面,國產(chǎn)新冠藥物VV116是4天,非劣于Paxlovid的5天,兩者的藥物風(fēng)險比為1.17,且VV116的不良事件更少。
VV116一直以來都被寄予厚望。因為VV116的化合物骨架核心是瑞德西韋,而瑞德西韋已經(jīng)被證實其有效性。
瑞德西韋由美國吉利德公司研發(fā),早在2020年5月和2020年10月,日本、美國先后批準了瑞德西韋用于治療新冠肺炎,是日本、美國首個獲批的新冠藥物。
最初始的瑞德西韋化合物,無法通過口服使用(化合物特性,無法通過消化系統(tǒng)吸收達成治療效果),因而只能靜脈注射使用,這就大大限制了瑞德西韋的應(yīng)用。
基于此,君實生物針對瑞德西韋進行研發(fā),通過骨架修飾、躍遷,輔以有效的遞送系統(tǒng)(可簡單理解為合理包裝),使其可以實現(xiàn)口服利用。
在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域,這種行為并非竊取,實屬正常。許多化合物的二次開發(fā),其藥效遠優(yōu)于初代化合物,并且由于分子骨架的躍遷,還繞開了原有化合物的專利限制。
從理論意義上講,VV116有較大概率在有效性和副作用方面,優(yōu)于瑞德西韋注射劑。
那么瑞德西韋的有效性如何?
2022年4月25日,F(xiàn)DA緊急授權(quán)瑞德西韋治療范圍擴大至滿28天且體重達3.5千克的嬰兒。
這一藥物此前只適用于12歲以上人群。截至目前,即便是Paxlovid也只能用于12歲以上,這側(cè)面說明了瑞德西韋的有效性和安全性。
瑞德西韋在發(fā)達國家的售價高達2340美元(一個療程,共6瓶),約人民幣1.6萬元,而據(jù)《Science》報道,瑞德西韋每日用量的成本不足1美元,整個療程的成本不足5美元。
目前,瑞德西韋針劑并未在國內(nèi)獲批。有趣的是,吉列德公司在看到同行紛紛開發(fā)瑞德西韋口服劑型,自己也開始下場研究口服版。
基于此,VV116一度成了“全村的希望”。
然而,VV116尚未獲批是有原因的。問題就出在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》所刊載的這次3期臨床試驗。
許多業(yè)內(nèi)人士對VV116的這次3期臨床試驗,提出了質(zhì)疑。核心問題在于試驗設(shè)計不嚴謹、未開展雙盲,以及無法驗證降低重癥率、死亡率這一核心指標。
《新冠口服藥VV116登上NEJM的背后》,來源:藥智網(wǎng)
針對質(zhì)疑,VV116再啟征程。
1月2日,君實生物公告稱正全力推進入組。
1月5日,上海瑞金醫(yī)院開啟了抗新冠病毒藥物的臨床研究。感染5天之內(nèi)、尚未進展為重癥的患者,由醫(yī)生評估后申請參加,可免費獲得抗新冠病毒藥物VV116或Paxlovid。
此外,VV116的開發(fā)者徐華強教授,在上個月感染新冠肺炎后,服用了自己開發(fā)的VV116后,癥狀出現(xiàn)明顯減輕。
RAY1216、先諾欣:3CL靶點路線的突圍
從技術(shù)路線上,全球的新冠藥物可分為兩大流派,即RdRP靶點和3CL靶點,分別針對新冠病毒復(fù)制過程中的兩種酶。
打個比方,把人體與新冠病毒的對抗看做一場戰(zhàn)爭,RdRP靶點類藥物可以理解成是給敵軍水源下毒,而3CL靶點類藥物就好比“抄糧道”。
前文提及的阿茲夫定、VV116都是RdRP靶點,而本章所講的RAY1216、先諾欣,以及前文提及的Paxlovid都是3CL靶點。
絕大部分普通人都對RAY1216較為陌生,但二級市場投資者對眾生藥業(yè)(002317.SZ)卻是耳熟能詳,而RAY1216正是眾生藥業(yè)開發(fā)的新冠口服藥。
RAY1216在2022年的5月15日獲批臨床,在今年的1月2日完成三期臨床研究的全部病例入組,共計1360例。
股價也與該進展同步表現(xiàn)。眾生藥業(yè)在2021年11月8日的盤中最低價為7.88元,至2022年11月22日,盤中最高價為41.3元,上漲424%。
除了RAY1216,3CL靶點陣營值得關(guān)注的新藥,還有另一員“猛將”——先諾欣。
今年1月6日,江蘇省藥監(jiān)局下場吹風(fēng),預(yù)計先聲藥業(yè)(2096.HK)的新冠候選口服藥——先諾欣(SIM0417),最快于2023年2月獲批。
先諾欣由先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā),也是3CL靶點。2022年3月28日,先諾欣獲得臨床批件,于2022年12月18日完成三期臨床研究全部1208例患者入組。
RAY1216和先諾欣在獲取臨床批件(IND)之后的進程都非常快,實際都免去了二期臨床試驗,直接進入了三期臨床。
但截至目前,RAY1216和先諾欣都沒有公布關(guān)于有效性的臨床試驗數(shù)據(jù)。
從時間上推斷,入組完成并追蹤兩個月,兩者的三期臨床試驗預(yù)計于今年3月份結(jié)束。在達成臨床試驗主要終點的前提下,RAY1216和先諾欣有望在今年的3月至4月份獲批。
值得一提的是,由于是3CL靶點,與Paxlovid相同,先諾欣需要與利托那韋聯(lián)用,是一款組合包裝藥物。而RAY1216由于相同劑量下的人體藥物濃度更高,可以開發(fā)單片服用,即不與利托那韋聯(lián)用。
普克魯胺:真實反轉(zhuǎn)亦或資本盛宴?
國內(nèi)新冠藥開發(fā)史里,開拓藥業(yè)(09939.HK)的普克魯胺以其曲折的歷程,成為一個無法繞開的話題。
普克魯胺是一款A(yù)CE2 (血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2)和TMPRSS2(跨膜蛋白酶絲氨酸2)降解劑,屬于雄性激素受體拮抗劑類藥物。
此前普克魯胺擬用于前列腺癌治療,新冠爆發(fā)后,被發(fā)掘用于治療輕中癥及重癥新冠肺炎患者。
2021年,普克魯胺在巴西的研究試驗顯示:
預(yù)防輕癥轉(zhuǎn)為重癥的住院保護率分別為92%和90%,ICU或死亡保護率均為100%。用藥7天后病毒陽性轉(zhuǎn)陰率為82%(安慰劑組為31%)。重癥新冠患者死亡風(fēng)險降低了78%,入組至康復(fù)出院中位時間縮短了5天。
數(shù)據(jù)優(yōu)異,業(yè)內(nèi)卻有不同聲音?!缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》、《The Lancet》等知名期刊拒絕普克魯胺臨床數(shù)據(jù)的投稿,原因在于其作用機制一直未明確,且未能給出合理的解釋。
好到難以置信的數(shù)據(jù),也有好到難以置信的股價。2021年開拓藥業(yè)港股市值一路飛漲。
2020年11月4日,開拓藥業(yè)盤中最低價7.2港元,到2021年9月1日,開拓藥業(yè)盤中創(chuàng)下89港元的最高價,10個月內(nèi)股價上漲1136%。
到了2021年12月,開拓藥業(yè)公布三期臨床試驗的中期數(shù)據(jù),結(jié)果數(shù)據(jù)顯示不佳,未達到統(tǒng)計學(xué)意義。這被市場解讀為失敗,開拓藥業(yè)當(dāng)天股價跌超70%。
四個月后,開拓藥業(yè)卷土重來。2022年4月6日,開拓藥業(yè)公布普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者三期臨床試驗數(shù)據(jù),并宣布臨床試驗成功。
2022年4月4日,開拓藥業(yè)股價暴漲36.79%,4月6日最高暴漲229.04%,至收盤漲幅回落至106.37%,隨后一路下跌至今。
即便再次發(fā)布新的臨床試驗數(shù)據(jù),圍繞普克魯胺的諸多問號依然存在,主要集中在作用機理。
疫情至今,有科研人員發(fā)現(xiàn),成年女性重癥率顯著低于男性;癌癥患者的重癥率更高,而正在接受雄激素剝奪治療(ADT)的患者重癥率有所下降。
然而這款藥物并沒有進行體外抗新冠病毒的機理研究。普克魯胺被宣稱為全球的唯一一款新冠輕、中、重癥口服藥,業(yè)內(nèi)人士對此卻疑問重重。
新冠肺炎早期(輕中癥)為病毒快速復(fù)制期,需要快速抑制病毒復(fù)制。在中后期(重癥階段),免疫系統(tǒng)“殺紅了眼”,無論敵我,統(tǒng)統(tǒng)滅殺而引起損害,這一情況需要藥物對此做出調(diào)節(jié)。
這兩個階段,普克魯胺能一藥多用且療效顯著,讓《Science》直呼“難以置信”。
此外,普克魯胺是雄性激素受體拮抗劑類藥物,會降低雄性激素水平。理論上,有可能產(chǎn)生陽痿、性欲減退等副作用,這將使得普克魯胺難以獲得大規(guī)模應(yīng)用。
截至目前,我們只能認為,普克魯胺的反轉(zhuǎn),是否真實存疑;但11倍回報的“資本盛宴”卻顯而易見。
三個梯隊
總結(jié)來說,RdRP靶點、3CL靶點是新冠口服藥的兩大核心路線。目前還無法證實哪個靶點更優(yōu)。
國內(nèi)而言,RdRP靶點先行,其中阿茲夫定片已獲批,VV116也有望于今年上半年獲批上市。3CL靶點快速突圍, RAY1216和先諾欣,在去年獲取臨床批件后,最快有望于今年上半年獲批上市。
從療效、安全性看,VV116最值得期待,屬第一梯隊。RAY1216和先諾欣,療效、安全性未知,暫列第二梯隊。阿茲夫定片位列第三梯隊,普克魯胺只能暫列第四梯隊。
殘酷的現(xiàn)實告訴我們,在工業(yè)產(chǎn)品領(lǐng)域,只要中國突破某項技術(shù)封鎖,外企巨頭往往就會大幅降價。
而在醫(yī)藥領(lǐng)域,只有研發(fā)出療效、安全性俱佳的國產(chǎn)藥,《我不是藥神》的悲劇場景才不會再次上演。
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